免疫選択は腫瘍の抗原性を決定し、チェックポイント阻害剤に対する反応に影響を与える

Nature Genetics volume 55、pages 451–460 (2023)この記事を引用

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がんでは、進化の力によって免疫系を回避するクローンが選択されます。今回我々は、コホートおよび個人における免疫選択を測定するために、免疫ペプチドドームにおける非同義変異と同義変異の比である免疫 dN/dS を使用して、10,000 件を超える原発腫瘍と免疫チェックポイントで治療された 356 件の転移巣を分析しました。我々は腫瘍を、抗原性変異がネガティブ選択によって除去された場合には免疫編集され、抗原性が異常な免疫調節によって隠蔽された場合には免疫逃避として分類した。免疫編集された腫瘍においてのみ、免疫捕食が CD8 T 細胞浸潤に関連していました。免疫回避転移は免疫療法に対して最良の反応を示しましたが、免疫編集された患者には効果がなかったことから、既存の耐性メカニズムが示唆されています。同様に、縦断的コホートにおいて、ニボルマブ治療は、全生存反応が最も優れた非免疫編集患者の免疫ペプチドドームのみでネオアンチゲンを除去します。私たちの研究では、dN/dS を使用して免疫編集腫瘍と免疫回避腫瘍を区別し、潜在的な抗原性を測定し、最終的には治療に対する反応を予測するのに役立ちます。

免疫系は、ネオアンチゲンが枯渇したクローン (免疫編集) またはネオアンチゲンの蓄積を可能にする免疫回避戦略を持つクローン (「免疫回避」) を選択することによって腫瘍ゲノムを形成します 1,2,3。免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) は、PD1 や CTLA-4 などの免疫チェックポイント経路の過剰発現によってもたらされる「目に見えないマント」を除去することで、悪性細胞に対する免疫捕食を再活性化することによって機能します。 ICI はがん、特に黒色腫の治療に広く適用されており、研究では 30% という驚異的な客観的奏効率が示されています4。しかし、一部の腫瘍タイプでは奏効率が低く、高価な ICI 治療の毒性の高い副作用により、より優れた予測バイオマーカーの探索が加速されています。現在までに、米国食品医薬品局が承認したバイオマーカーは、腫瘍変異量 (TMB)、マイクロサテライト不安定性 (MSI)、および PDL1 発現です。しかし、TMB には、一部の腫瘍に対する予測力が低いこと、反応を予測するための普遍的な閾値がないこと、シーケンス技術と深度への強い依存性など、技術的な限界があります 5、6、7、8。マイクロサテライト安定（MSS）患者および PDL-1 陰性患者も ICI 治療により臨床的利益を示す可能性があるため、MSI 関連の応答と PDL-1 発現にも課題があります 9,10。これらの指標では根底にある腫瘍の進化ダイナミクスが無視されているため、免疫選択に基づいて患者を層別化することで患者管理が改善されるという仮説を立てています。

がん研究において選択を検出するために一般的に使用される進化的指標 11,12 は、非同義変異と同義変異の比 dN/dS13,14,15,16,17 です。 dN/dS は、ドライバー遺伝子 18 の検出、さまざまなクローンサイズでの選択係数の測定 19、サブクローン増殖中のポジティブ選択の表示に使用されています 20,21。非同義変異は、中枢寛容22により免疫反応を誘発しない自己ペプチドを、潜在的に免疫反応を開始する可能性がある非自己ペプチドに変換することによってネオアンチゲンを生成することもあるため、免疫選択は計算によって測定できるという仮説を立てました。自己免疫ペプチドドームの dN/dS13。自己免疫ペプチドドームは、個々の主要組織適合性複合体 (MHC) を通じて免疫系に自然にさらされるペプチドを生成するすべてのゲノム領域として定義できます。ネオアンチゲンに対する免疫選択に関する豊富な文献がある 23、24、25、26、27 にもかかわらず、免疫選択を検出するための MHC ベースの予測の適用に異議を唱えた研究はほとんどなく 28、ネガティブ選択が本当に存在しないのか 29、体細胞進化の過程で非効率的 30 であるのか、あるいは計算上では非効率的であるのかという重要な疑問が生じています。 MHC 結合ペプチドの予測は不十分です 31。これらの可能性を超えて、免疫回避が免疫選択シグナルに与える影響はまだ解明されていません。

0.05). APC, antigen presenting cell; FDR, false discovery rate; pDC, plasma dendritic cell. R indicates Pearson r correlation coefficient./p> 2), putatively indicating positive selection in the immunopeptidome (Fig. 4c). However, our simulations suggest that high-immune dN/dS patients may artificially arise by carrying fewer synonymous mutations in the immunopeptidome than the rest of the cohort (Supplementary Fig. 11a) while having the same overall TMB (Supplementary Fig. 11b). Notably, immune dN/dS for nonresponders remained significantly lower than one when removing individuals with less than two, three or four synonymous mutations in the immunopeptidome respectively (Supplementary Fig. 11c)./p>

2) for a subset of 1,097 patients with CN status and immune dN/dS available (minimum synonymous 1). Individuals with above the median number of deleted escape genes were classified as ‘escaped Del’. A similar approach was used for escaped gains./p> 8% and assumed clonal CN states 1:0, 1:1, 2:0, 2:1 and 2:2. The rest of parameters were default./p>1.21)./p> 5) and immune dN/dS higher than 1.21 were filtered for the analysis of survival. P values were obtained using the ggsurvplot function from the R package ggsurv./p> 2,000). In each simulation, at the final time point, population size and number of nonsynonymous/synonymous mutations in the immunopeptidome was recorded, and mutations present in less than 1% of cells were discarded. Only simulations with more than 1,000 cells were used to estimate immune dN/dS, and results were uploaded to GitHub repository (dNdSSimulator)./p>